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        就在本月,著名學術期刊《Microsystems & Nanoengineering》("微系統與納米工程")就發表了一項弗吉尼亞理工大學化學和生物系統工程系的研究成果——一個集成的微流體治療芯片Therapeutics-on-a-Chip(簡稱TOC).

        它的特殊之處在于,能夠經濟且高效地將治療性蛋白質完成合成及純化.而這對于解決相關藥品的全球運輸問題,尤其是對于偏遠貧困地區的患者來說,有著極為重要的現實意義.

治療性蛋白質藥物的普惠難題

        大多數人都知道,人體會制造許多蛋白質來維持生命與健康.其中有一類蛋白質,輸送到體內可能會對某些疾病起到有益的影響,它們都可以被成為"治療性蛋白質". 比如胰島素能夠調節血糖,一些天然血液因子能夠幫助傷口凝結,阻止失血,還有一些蛋白質是"信號兵",能夠促進特定類型細胞的生長,免疫蛋白質則能夠幫助殺死身體的入侵者.血友病、癌癥、囊囊性纖維化、心臟病等一系列疑難雜癥,都可以通過蛋白質治療藥物得到控制.(天然人類蛋白質的基因工程版本)而隨著基因工程的發展,以治療性蛋白質為基礎的藥物已經告別了依賴人體產生這一自然渠道.通過細胞培養,單個細胞就可以含有所需要的人類基因.然后將治療蛋白放進容器中,以注射等方式接觸人、動物或微生物,就能發揮相應的作用.目前,治療性蛋白質藥物已經占到了藥物市場的極大比例,并且隨著新蛋白質的發現而日益增長.與此同時,治療蛋白的大范圍普及也存在一些長期性的挑戰.大多數治療蛋白都是經由重組酵母、動物細胞等方式培養出來的,經過大規模生產之后,它們會從集中式生產廠家經過封裝再分銷到全球.然而,這些合成治療蛋白的半衰期往往是有明確限制的,對運輸過程中的冷鏈、設備都有著一定的要求.對于非洲、東南亞等偏遠地區的患者和護理點來說,想要引進和長期儲存大規模的治療藥品十分困難,這就使其很難幫助更多的人.改善終端的醫療條件并非一朝一夕能夠完成的,所以,不少研究人員就把主意打到了治療蛋白的"包裝"身上.最近弗吉尼亞理工大學化學與生物系統工程系的Travis W. Murphy墨菲教授和他的同事共同開發了一種芯片治療系統(TOC),在上面可以利用無細胞蛋白質合成(CFPS)工藝完成對治療蛋白的即時合成與純化.因此,藥物可以在相對寬泛的溫度條件下儲存,同時凍干的有效物質還能夠保持穩定. 降本增效小能手:TOC是怎么做到的?實驗顯示,墨菲等人通過TOC成功合成并純化了天蠶素B——一種廣泛用于控制生物膜疾病的抗菌肽.在六個小時內,天蠶素B的濃度為63 ng /μL,純度為92%,并且具有非常不錯的抗菌性能.在CFPS反應器準備開始生產治療蛋白的前期設計階段,科研人員制作了一個蛇形通道微流控芯片.這個微流體被連接到注射泵上,細胞裂解物、反應緩沖劑和DNA模板分別通過130cm的蛇形通道,以0.15μL/ min的流速在其中停留1.5個小時.然后,科學家使用加熱反應器和COMSOL Multiphysics軟件對這一組合流進行建模.這一步驟的作用是驗證設備的機制是否正常,來保證最佳的擴散混合和反應.設計完成,接下來,系統就開始生產大量的治療蛋白質了.

        到了第二階段,則需要利用微流體裝置對合成的治療蛋白進行純化.墨菲等人對治療蛋白質純化的工作流程:吸附——洗滌——洗脫進行了優化,設計了一種微流體裝置,通過電磁閥操縱該裝置來控制單個微機械閥和相關的振蕩壓力脈沖.這一發明將產品純度提高到了98.5%,產品收率到了54.6%,遠高于其他方法.純化實驗成功之后,科研人員又接著開發了一個集成的微流體平臺,即TOC.它可以讓治療蛋白的合成與純化(CFPS + P)都實現自動化工作.人們將連續流動反應器和批量純化裝置結合在一起,并借助管儲器將兩個過程結合在一起.在純化之前,管儲器會將連續流動反應器(那個蛇形通道)所生產的蛋白質儲存在芯片上,從而讓不同流程能夠在一個便攜裝置內更好的兼容.這一整套操作微流體系統的裝置只有公文包大小,已經是高度便攜的治療蛋白生產系統了.同時,也表現出了非常好的活性和抗菌能力.這樣既把治療蛋白的生產變得簡單高效經濟,又能最小程度地減少試樣和試劑,研發和生產速度也能十倍上百倍的提高,對于治療蛋白的大范圍推廣,尤其是讓老少邊窮地區用上有保障的藥品,起到了非常重要的助推作用.

 

微流控芯片:TOC的關鍵武器

有心的小伙伴會發現,TOC裝置能發揮如此驚喜的效果,核心就在于一個微流控芯片(micro-chip)上.不要小看這個小小的芯片,除了能夠控制和優化蛋白質的生物表現之外,還將是基因工程、生物遺傳等領域非常重要的技術基礎.這么牛逼的技術是怎么誕生的呢?微流控技術全稱Micro Electromechanical System,是由諾貝爾物理學獎獲得者Richard Feynman教授于1959年提出的,其概念簡單來說就是通過半導體技術,將現實生活中的機械系統微型化,形成微型電子機械系統.一開始,微流控分析芯片只是作為納米技術革命的一個補充.受限于制造、應用等難題,比如早期的微流控芯片,其微小通道在設計時就會遇到的噴射問題.這些導致了遠遠沒有展現出半導體應具備的"摩爾速度".直到上世紀80年代末至90年代末,隨著材料科學和流體移動技術發展后,加上生物傳感器與基因工程的欣欣向榮,才共同推動了微流控技術的進步,也帶動了微流控芯片的繁榮.體現在醫療領域,微流控芯片的作用除了前面所說的幫助純化治療蛋白之外,還有許多用武之地,比如:1. 抗原抗體檢測.利用蛋白質芯片技術,能夠根據與某一蛋白質的多種特征,篩選某一抗原的未知抗體,將常規的免疫分析微縮到芯片上進行,使得免疫檢測更加方便快捷. 2. 生化反應的檢測.這個能力有點類似前面提到的CFPS反應器設計,就是通過微流體芯片來測定酶促反應的變化,了解藥物分子之間的相互作用,從而為藥物開發和臨床用藥提供實驗依據.而且,這種蛋白質芯片可以重復使用,大大降低了試驗成本.(天津微納芯公司生產的Pointcare M生化檢測儀)3. 疾病診斷.微流體芯片還能夠檢測生物樣品中與某種疾病或者環境因素損傷可能相關的蛋白質情況,比如Ciphelxen Biosystems公司就利用蛋白質芯片分別檢測了健康人和前列腺癌患者的血清樣品,僅用了三天時間就發現了6種潛在的前列腺癌的生物學標記.可以說,微流體芯片技術的發展,將給未來疾病的探索和早期預防、治療帶來重要而積極的價值.中美競速:微流控技術產業地圖既然同屬半導體芯片,那么在微流控技術上,中國到底處在什么戰略位置呢?會不會以后各種相關的醫學檢測、新藥開發都受制于人呢?還真令人細思極恐.目前,全球參與微流控研究的地區主要集中在北美地區(美國及加拿大)、亞洲地區(中國、日本、韓國).從絕對量級上來說,美國在該領域的研究位居全球首位,其次為中國、日本.企業方面,位居首位(根據專利申請人分析)的是日本ROHM CO公司,美國生物技術公司Caliper和Myriad Genetics公司位列第二、三名.排名第四的則是中國蘇州汶顥芯片,主要產品就是微流控芯片.（微流控機構研究排名)在學界,中國高校(以東南大學為代表)和美國高校(加州大學、哈佛大學、麻省理工)等都是排名靠前的科研機構代表.總體來看,中國在微流控領域的科研實力還是遠遠強于大多數國家的.但落地到產業端應用上,以微流控常見的醫療診斷方向為例,中國市場目前還是由Roche和Abbott(雅培)等大型跨國廠商來主導的.不過,由于政策的大力支持,近年從國內科研院所獨立出來了許多微流控技術創業公司,同時也在積極招攬海外回流的華人工程師,導致近兩年中國的微流控產業鏈發展非常蓬勃,天津微納芯、杭州霆科生物、微點生物、華邁興微、百康芯、上海速芯等等,都在微流控器件制造方面有不錯的表現.當然,這并不意味著中國的微流控芯片技術已經非常成熟了.事實上,由于起步的時間較晚,盡管科研方面并不弱,追趕的勢頭也非常兇猛,但在產業供應鏈上的成熟度還是有所不足.目前,只有少數中國企業擁有從設計和原型開發,以及后續大規模制造、后端處理的完整供應能力.不過,中國在數字化移動醫療上的井噴式發展,都將不斷給微流控產業添磚加瓦.據Yole分析師預測,中國廠商的微流控產品銷售額將從2017年的1.71億美元增長至2023年的7.541億美元,復合年增長率(CAGR)高達28%.換句話說,微流控技術中埋藏的不僅有國家科研力量的尊嚴,萬億市場的金礦,還有與每個人息息相關的生命健康與安全在這場特殊的"芯片之爭"中,或許,我們更加沒有退路,唯有吟嘯前行.